شاپور یکم در ۲۵۲ تا ۲۵۳ میلادی سری دوم از جنگ‌هایش علیه امپراتوری روم را آغاز کرد. او در این جنگ‌ها شکست سنگینی را به رومیان تحمیل کرد و یک ارتش قوی رومی را در نبرد بربلیسوسشکست داد و استان‌های شرقی انطاکیه (انتیوش) را به چنگ آورد.[۲۵]

ارمنستان بزرگ از زمان اشکانیان از عوامل عمدهٔ بروز اختلاف و آغاز جنگ و درگیری میان ایران و روم بود. موقعیت ارمنستان که در شمال غربی ایران در منطقه‌ای کوهستانی قرار داشت، برای هر دو سو از نظر نظامی بسیار مهم بود. روم با در دست داشتن ارمنستان می‌توانست هر وقت که بخواهد ایران را از شمال غرب و غرب مورد تاخت و تاز قرار دهد و با تصرف راه‌های نظامی آن، ایران را از ذخایر نظامی خود در شرق محروم سازد، چرا که پایتخت شاهنشاهی ساسانی در تیسفون در کنار رود دجله و فرات جای داشت. ارمنستان برای دولت ایران سر پل مهمی بود که از آن طریق می‌توانست به آسیای صغیر حمله کرده و خود را به دریای سیاه برساند.[یادداشت ۹] با پشتیبانی دولت روم،[۲۶] ارمنستان در سال ۲۵۳ میلادی کوششی برای بازیابی استقلال ازدست‌رفتهٔ خود کرد. اما سپاه شاپور در دفع این اقدام با قاطعیت عمل کرد و تا چندین سال پس از مرگ او نیز تیرداد[یادداشت ۱۰] پسر خسرو و مدعی تاج و تخت ارمنستان، برای تجربهٔ تازه‌ای در این زمینه جرأت نیافت. از دست دادن ارمنستان برای روم شکستی بزرگ بود.[۲۷] گرجستان نیز که در گذشته متحد روم و ارمنستان بود، در این دوران از شاپور شکست خورد و آن‌گونه که از رویدادنامه‌های گرجی برمی‌آید، پسری از وی به نام مهران سوم، بنیان‌گذار خسرویانی‌ها در گرجستان شد که بعدها آیین مسیحیت را برگزیدند.[۲۸] پیروزی بر گرجستان و ارمنستان و رفع هرگونه دغدغه از جانب آن نواحی، شاپور را به یورش به سوریه هم تحریک کرد.[۲۹]

با اینکه حملاتی به مرزهای شرقی ساسانیان صورت گرفت، اما شاپور از جنگ در جبههٔ غربی منصرف نشد و نصیبین در سال ۲۵۴ میلادی و دورا اروپوس را در سال ۲۵۶ میلادی به تصرف خود درآورد.[۳۰] در سال ۲۵۸ میلادی شاپور زمان را برای جنگ با روم مناسب دید، چرا که ارتش روم در مرزهای شمالی امپراتوری روم در اروپا به شدت درگیر نبرد با ژرمن‌ها بود. در مرکز نیز تغییرات مداوم امپراتوران، قدرت روم را ضعیف کرده بود.[۳۱] در این زمان یک پناهنده سریانی از انطاکیه به نام کوریادس که شاپور به او وعدهٔ امپراتوری روم را داده بود، حاضر شد سپاه شاپور را تا انطاکیه راهنمایی کند. گویا شاپور می‌خواست انطاکیه را پایگاه استواری برای تاخت آوردن به روم سازد.[۳۲] وی از سوریه تا پای دیوار انطاکیه پیش رفت و در کاپادوکیه نیز تاخت و تاز کرد. پسر وی، هرمزد اردشیر، در آن نواحی شهر طوانه و قیصریه را گرفت و غنایم بسیار از خزانه‌های فرمانروایان این نواحی را به دست آورد. در سال ۲۶۰ میلادی، شهر انطاکیه توسط سپاهیان شاپور به محاصره درآمد و امپراتور والرین تصمیم گرفت این شهر مهم را باز پس گیرد که در نتیجهٔ آن جنگی درگرفت.[۳۳] این بار والرین تصمیم گرفت برای مقابله با شاپور، عملیاتی دیگر را برای جنگ با او انتخاب کند.[۳۴]. <منبع ویکی پدیا>